Hallan el ‘código postal’ del cáncer que decide el destino de las metástasis

Más de 50 científicos de siete países firman uno de los mayores avances en oncología desde hace más de un siglo. Han descubierto que los tumores primarios envían sondas mensajeras capaces de convertir a otros órganos en lugares acogedores para las células cancerosas. Además, estos destacamentos del tumor llevan etiquetas que definen cuál será su próxima víctima. El hallazgo es clave para interceptar el proceso metastásico.

CSkaezeWIAALcDDEntender por qué un tumor genera metástasis en unos órganos y no en otros es una de las mayores aspiraciones de la oncología, y también una de las más antiguas. Hace 126 años el médico británico Stephen Paget formuló su teoría de semilla y sustrato, que defiende que la metástasis necesita células tumorales —semillas— que se dispersan, pero además un ambiente acogedor —un sustrato fértil— en el órgano de destino. Sin embargo, desde entonces “el progreso para decodificar los mecanismos que dirigen la metástasis a órganos específicos ha sido insuficiente”, escriben en Nature los autores del trabajo.

En los últimos años Héctor Peinado, jefe del Grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO, ha desarrollado junto con David Lyden, del Weill Cornell Medical College, y Jaqueline Bromberg, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, una teoría que se apoya en la teoría de semilla y sustrato de Paget, y la amplía.

Los destacamentos del tumor llevan etiquetas moleculares que los dirigen a órganos específicos

Ayuko Hoshino y Bruno Costa-Silva, primeros coautores en esta publicación, han recopilado, junto con Peinado y Lyden, indicios de que los tumores emiten millones de vesículas cargadas con una representación de sus proteínas y su contenido genético, llamadas exosomas, a modo de naves mensajeras o destacamentos, y son estos exosomas los que se ocupan de que los órganos de destino estén preparados para acoger las células tumorales. En concreto, los exosomas desencadenan en el órgano de destino la respuesta molecular necesaria —inflamación y vascularización— para acoger las células tumorales, de forma que cuando estas lleguen puedan proliferar.

“Este mecanismo que postulamos era hasta ahora desconocido en la formación de nichos metastásicos”, explica Peinado. El trabajo actual corrobora su existencia, porque confirma que los exosomas tienen un papel crucial en la formación de las metástasis.

Pero los investigadores quisieron ir más allá. Sabían que de los millones de exosomas que parten del tumor solo algunos anidan, y además no lo hacen en un órgano al azar, sino en algunos más que en otros. ¿Por qué? ¿Podía ser que los exosomas, los destacamentos del tumor, llevaran etiquetas moleculares que de alguna manera los dirigieran a órganos específicos?

El investigador Héctor Peinado en su laboratorio. /CNIO

El investigador Héctor Peinado en su laboratorio. /CNIO

Etiquetas de destino

 Para investigar la hipótesis los autores escogieron varias líneas celulares procedentes de una decena de tumores distintos, y de los que se sabe que algunos metastatizan a órganos concretos —pulmón, hígado, cerebro o hueso—. Analizaron las proteínas de sus exosomas —casi un millar de proteínas— en busca de las que podrían cumplir esa función de código postal.

Pusieron el foco en una familia de proteínas llamadas integrinas, porque están en la membrana de los exosomas, donde teóricamente debería estar una etiqueta de destino. Y fue una buena estrategia. De entre un millar de proteínas encontraron que, efectivamente, hay combinaciones específicas de integrinas asociadas con metástasis en pulmón, y con metástasis en hígado.

Si se engaña a un tumor cambiándole el código de destino, colonizará el órgano que le indiquemos

Como señala Peinado, “hemos determinado que existe una combinación de integrinas en los exosomas tumorales que predispone la formación de nichos metastásicos en órganos concretos, específicamente en pulmón e hígado.

“Nuestros resultados proponen que existe una especie de código postal en la superficie de los exosomas que les hace llegar a órganos concretos y acumularse donde se va a producir la metástasis”, prosigue el investigador.

Si se engaña a un tumor cambiándole el código de destino, colonizará el órgano que le indiquemos. Esto se ha probado con células tumorales que normalmente irían al hueso, y que tras la intervención de los investigadores se dirigen al pulmón. Estos datos apoyan que el sustrato es igual de importante que la semilla en el proceso metastásico.

Otra evidencia de la importancia de las integrinas en el anidamiento de la metástasis es que, tal y como se demuestra en el trabajo, si se bloquean integrinas específicas en tumores que metastatizan a órganos concretos —por ejemplo cáncer de mama a pulmón y cáncer de páncreas a hígado— se reduce la metástasis en esos órganos. 

Preparando el terreno

Además, los investigadores han descubierto las señales moleculares que median la reacción del tejido de destino cuando llegan los exosomas. En concreto, estas señales implican el aumento de genes de la familia S100, conocidos por promover señales inflamatorias —la inflamación es un proceso que se asocia con el cáncer—.

Estos resultados suponen la identificación de posibles nuevas dianas farmacológicas, dice Peinado: “Hemos definido un nuevo mecanismo de metástasis a órganos concretos que implica a integrinas y proteínas S100, que podrían ser usadas como nuevas dianas antimetastásicas”.

Ayudará a definir el mejor tratamiento para cada paciente y a interceptar los primeros estadíos de formación de las metástasis.

El trabajo se ha hecho con líneas celulares tumorales humanas y de ratón; con modelos preclínicos murinos; y con plasma de pacientes con cáncer.

Esto último ha servido para estudiar, de forma preliminar, el poder predictivo de las integrinas identificadas; es decir, si solo analizando las integrinas de los exosomas se puede saber en qué organos podría haber metástasis.

“Nuestro trabajo sugiere que tener ciertas integrinas elevadas en plasma en pacientes con cáncer de mama y páncreas parece predecir el órgano donde se va a producir la metástasis”, dice Peinado. “Pero estos datos han de validarse en cohortes mayores, y desarrollar test predictivos”.

Estos resultados generan una lista de tareas inmediatas para los investigadores, desde ampliar los estudios con pacientes para tratar de afinar el poder predictivo de las integrinas —con tecnologías específicas de análisis que aún deben ser desarrolladas—, hasta identificar otros códigos postales que determinen la metástasis a cerebro o hueso.

No menos importante es la búsqueda de nuevos fármacos: “En el futuro nos planteamos el desarrollo de moléculas para bloquear las combinaciones de integrinas específicamente en el tejido tumoral”, afirma Peinado.

Este trabajo es el resultado de una colaboración internacional, multidisciplinar y multiinstitucional, que implica la obtención de múltiples modelos celulares, preclínicos y muestras humanas. La búsqueda de estos modelos se ha llevado a cabo durante los tres últimos años y en ella han participado muchos equipos, lo que se refleja en el alto número de firmantes.

El hallazgo ayudará a definir el mejor tratamiento para cada paciente y a vigilar la aparición de metástasis. Más a largo plazo, será esencial para interceptar los primeros estadíos de formación de las metástasis.

Referencia bibliográfica:

Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis. Ayuko Hoshino et al. Nature (2015). doi:10.1038/nature15756

(Tomado de http://www.agenciasinc.es/)

Cáncer: Nuevo descubrimiento ayudará a encontrar fármaco

Mamografía.Getty Images

Mamografía.Getty Images

La mutación de dos genes en el cáncer de mama permite que el tumor se adapte a los tratamientos. Así lo ha descubierto un equipo de investigadores de Estados Unidos, que ha podido combatir esta resistencia a los tratamientos en pruebas llevadas a cabo con ratones.

Asimismo, creen que se podrán diseñar fármacos en un futuro para para disminuir los niveles de receptores (degradadores).

La investigación, que publicará próximamente la revista Nature, ha sido presentada este miércoles por el director médico del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Nueva York, EEUU), el español José Baselga, que participa en el simposio internacional “Terapias oncológicas avanzadas”, organizado por la Fundación Ramón Areces.

El trabajo parte del estudio de un grupo de pacientes con cáncer de mama con la mutación del gen PI3K, en quienes la terapia dio resultado.

Sin embargo, no fue así en el caso de una mujer cuyo tumor creció con mucha virulencia y que murió a los 10 meses, ha comentado Baselga, presidente de la mayor organización científica de cáncer del mundo, la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, con 34.000 miembros de más de 90 países.

Estudio de una mutación del tumor

La autopsia del tumor en el recién creado servicio de autopsias rápidas del centro neoyorquino permitió observar 20 áreas con tumor, como el pulmón, ganglios linfáticos, etc. En algunas de ellas habían seguido proliferando las células malignas otras aún respondían al tratamiento.

A continuación se hizo una secuenciación de los lugares donde progresaban y se descubrió que todos ellos tenían una mutación de un nuevo gen -el PTEN-.

“Lo fascinante era ver que en cada sitio donde había crecido, la mutación era distinta, pero todas llevaban a una pérdida de la proteína que hace que el medicamento deje de funcionar”, ha añadido el oncólogo catalán.

El tumor de la paciente fallecida también se inyectó en ratones -las células cancerosas seguían creciendo- y cuando el equipo de investigadores combinó un tratamiento contra el PTEN y el PI3Kestas desaparecieron.

Baselga ha afirmado: “Podemos diseñar tratamientos para prevenir esta resistencia. Vamos a empezar un estudio clínico combinando los inhibidores de ambos [PTEN y PI3K]”. Así, ha concluido que hay “una evolución darwiniana” que permite al tumor adaptarse a los tratamientos.

Respuesta al tratamiento hormonal

Por otra parte, ha señalado que hay tumores de mama como el de esta paciente que son sensibles al tratamiento hormonal y que un día determinado dejan de responder. “Aún se estudia en quinto de Medicina que este tipo de cáncer se divide en hormonosensibles y hormodependientes: esto es falso”, ha subrayado.

Por contra, se ha visto que los enfermos que dejan de responder a hormonas lo que hacen es adquirir mutaciones del receptor propio “que las hacen completamente independientes de los estrógenos, pero el receptor sigue funcionando”.

“El tumor sigue siendo hormodependiente, es como una persona fan de un club de fútbol, lo será hasta la muerte”, ha añadido Baselga, acompañado en la rueda de prensa por el profesor Robert Langer, del Instituto David H. Koch en el Instituto Tecnológico de Massachussetts.

Ya se han empezado los ensayos clínicos y el centro liderado por el oncólogo español ha creado una compañía que ya trabaja en moléculas.
“Estamos definiendo los mecanismos de resistencia, no es una tarea fácil, pero empezamos a tener un mapa de cómo estudiarlo”, ha concluido. (EFE)

Hallan pieza clave del cáncer y cómo bloquearla

La proteí­na Galectina-1 tiene un papel protagónico en el crecimiento de los tumores y en la formación de metástasis

Esta herramienta mantiene a raya al tumor ya que suprime su crecimiento. (Foto: ARCHIVO )

Esta herramienta mantiene a raya al tumor ya que suprime su crecimiento. (Foto: ARCHIVO )

Sin emigrar, combinando creatividad y perseverancia, Gabriel Rabinovich está logrando una infrecuente proeza en estas latitudes: no sólo está terminando de cercar una pieza clave del cáncer, sino también cerrando el ciclo que va desde la mesada del laboratorio a la cama del paciente.

La pieza clave del rompecabezas de procesos fisiológicos que desembocan en un tumor es una proteína, la Galectina-1 (o Gal-1). Rabinovich y su grupo del Instituto de Biología Experimental del Conicet descubrieron que tiene un papel protagónico en el crecimiento de los tumores y la formación de metástasis. Por un lado, neutraliza la respuesta del organismo e impide el ataque del sistema inmune y , por el otro, promueve la formación de vasos sanguíneos (angiogénesis) que le aseguran al tumor un suministro abundante de oxígeno y nutrientes para seguir creciendo.

Llegar a estas conclusiones demandó casi 20 años de investigaciones que dieron lugar a decenas de trabajos publicados en las mejores revistas, pero la buena noticia es que ese conocimiento íntimo del modus operandi de la Gal-1 dio lugar al desarrollo de un anticuerpo monoclonal que, por lo menos en un modelo animal, la bloquea: “Resultados preliminares en sarcoma de Kaposi, un cáncer de piel muy agresivo, muestran que esta herramienta mantiene a raya al tumor, suprime su crecimiento e inhibe el de los vasos sanguíneos en un 85% de los casos”, detalla Rabinovich, que en breve será incorporado a la Academia Nacional de Ciencias y es una de las personalidades de la ciencia distinguidas por el Premio Konex.

Es más, este avance fue motivo de una patente compartida entre el Conicet y el Instituto Dana Farber, de la Universidad de Harvard, y ya despertó el interés de varios laboratorios. “En los últimos meses publicamos tres trabajos importantes -cuenta, entusiasmado, el científico-. Uno salió en la tapa del Journal of Experimental Medicine. Por un lado, finaliza el ciclo que comenzó en estudios de ciencia básica con una aplicación terapéutica. Y, por otro, contesta una pregunta que hasta ahora permanecía sin respuesta.”

En 2004, Rabinovich y colegas ya habían demostrado que los tumores secretaban Gal-1 en niveles hasta diez veces superiores a los de las células normales, y que la proteína les permite eludir al sistema inmune uniéndose a los azúcares de la superficie de las células que deberían atacarlo (los linfocitos T y las células dendríticas) .

“En ese momento -explica el científico-, planteamos que lo ideal era bloquear la producción de esta proteína. Pensamos en una estrategia, pero no se nos ocurría bien cómo hacerlo.” Pero entonces repararon en un hecho singular: cuando los científicos mandaban a evaluar los cortes de tumores que estaban estudiando, los patólogos les hacían notar que había menos vasos sanguíneos que en el tejido sano. “Diego Croci llegó a trabajar conmigo desde Río Cuarto -recuerda- y me dijo que quería estudiar la angiogénesis. Así, nos propusimos investigar si Gal-1, además de bloquear las defensas, estaba involucrada en promover la formación de vasos sanguíneos.” Se sabía que el tumor crece en un ambiente de hipoxia (falta de oxígeno).

Lo que luego descubrió Croci es que uno de los genes cuya expresión crece más durante el avance del tumor es precisamente el de la Gal-1, y que ésta genera vasos sanguíneos en gran cantidad. Por ejemplo, en el sarcoma de Kaposi, el virus que lo causa, el Herpes 8, regula la transcripción del gen de Gal-1. Aumenta la síntesis de la proteína, y ésta a su vez aumenta la producción de vasos sanguíneos. “Es decir, que la Gal-1 no sólo hace que el tumor sea invisible para nuestro sistema inmune, sino que también genera vasos sanguíneos -explica Rabinovich-. Entonces nos dijimos: “Hagamos una herramienta terapéutica para bloquearla”.

Los científicos empezaron probando con inhibidores de carbohidratos (azúcares) , pero no tuvieron mucho éxito, porque hay 15 galectinas diferentes y se encontraron con que bloqueaban funciones no deseadas. “Fue entonces cuando, en nuestra colaboración con el Dana Farber Institute, se nos ocurrió hacer un anticuerpo monoclonal”, dice Rabinovich.

Estos estudios se confirmaron con otros dos trabajos de su equipo en cáncer de mama y próstata, firmados por Mariana Salatino, Diego Laderach, Tomás Dalotto, Lucas Gentilini y Daniel Compagno.Para Silvio Gutkind, científico argentino que dirige el departamento de cáncer oral y faríngeo de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos, estos anticuerpos abren la posibilidad de un avance terapéutico: por un lado inhibirían la angiogénesis y, por otro, aumentarían el número de linfocitos T antitumorales, que pueden eliminar diferentes tipos de células cancerosas.

Quienes deseen acceder a las publicaciones completas de los hallazgos pueden encontrarlas en http://www.ibyme.org.ar. El grupo, que hoy integran 27 investigadores, y entre ellos dos que regresaron recientemente de Francia, reciben financiación de la Agencia Nacional de Investigaciones Científicas y de la Fundación Sales.Gabriel Rabinovich – Investigador del CONICET junto con su grupo del Conicet desarrollaron un anticuerpo monoclonal que inhibiría el crecimiento de tumores.

http://www.eluniversal.com.mx/

#ElMundoEstaConChavez, etiqueta para tuitazo en apoyo al Presidente de Venezuela

Será a las 12 del mediodía de este lunes. Fue convocado por el ministro de Comunicación e Información de Venezuela, Ernesto Villegas

El ministro de Comunicación e Información de Venezuela, Ernesto Villegas, convocódesde su cuenta de Twitter (@VillegasPoljakE) a un tuitazo mundial para el mediodía de este lunes en solidaridad con el Presidente Hugo Chavez, quien recibirá un tratamiento médico en Cuba.

El titular de la cartera de comunicación escribió: «Tuitazo mundial de solidaridad con el Comandante Chávez, lunes 10 a las 12 del mediodía #ElMundoEstaConChavez».

El presidente Chávez anunció este sábado que viajará nuevamente a Cuba para someterse a una operación luego de que se le detectaran algunas células malignas en la misma zona donde le fue diagnosticado un tumor en el 2011.

http://www.juventudrebelde.cu/

Venezuela: Desmienten rumores sobre supuesto empeoramiento de la salud de Hugo Chávez

Miembros del Ejecutivo y dirigentes socialistas desmintieron hoy los falsos rumores sobre el estado de salud del presidente de Venezuela, Hugo Chávez, divulgados este fin de semana en las redes sociales.

El presidente de la Asamblea Nacional, Diosdado Cabello, sostuvo que el jefe de Estado, continúa en plena recuperación.

A través de su cuenta en Twitter @dcabellor publicó: “#TenemosChavezPaRato, El Comandante en plena recuperación y el majunche entra en crisis, no tiene vida con Chávez, el 07OCT victoria total”.

Minutos más tarde agregó: “en verdad estos amargados no aprenden, tienen días diciendo que murió el Comandante, aquí el único que no tiene vida es el majunche”.

Infarto tienen en la Mesa de la Unidad Democrática, dijo, “con el #majunchemuertopolitico, amargados inventen lo que quieran, Chávez pronto estará con su pueblo, ojo y vivito”, continuó respondiendo ante las distintas versiones que circulan en la red.

Por su parte el ministro de Comunicación e Información Andrés Izarra, escribió en su cuenta @IzarradeVerdad que el “Muerto político es el MAJUNCHE. Nosotros #TenemosChavezPaRato”, en referencia al candidato presidencial opositor Henrique Capriles Radonski.

También en horas de la tarde Jorge Arreaza, titular de Ciencia, Tecnología e Innovación, informó que sostuvo una reunión este domingo con el mandatario.

“El Comandante Chávez, Nicolás y yo trabajamos un rato esta tarde. Ley del trabajo y economía productiva fueron los temas #ChavezParato”, reveló.

“El Comandante Chávez revisó y aprobó proyectos científicos que pueden escalar, como parte de la economía productiva. #TenemosChavezPaRato”, culminó.

Chávez se encuentra en la Habana, Cuba, donde se somete a la fase final de su tratamiento de radioterapia que comenzó el pasado 24 de marzo, un mes después de ser operado en la isla caribeña de un tumor cancerígeno en la región pélvica.

(Con información de Prensa Latina)

Sultan Kosen, el hombre más grande del mundo ha dejado de crecer

Con una estatura de 2,51 metros, Sultan Kosen, es el hombre más alto del mundo, finalmente ha parado de crecer, ¿se imaginan que sería de él si siguiera creciendo?

Ha dejado de crecer después de que se sometió a un tratamiento. En Mayo de 2010 ingresó a la universidad en Charlottsville, Virginia, para iniciar el tratamiento dirigido por la endocrinóloga Mary Lee Vance.

Kosen, quien ostenta un récord guinness, y de nacionalidad turca sufre de acromegalia, un transtorno causado habitualmente por un tumor en la glándula pituitaria que exacerba la producción de la hormona del crecimiento y que puede llevar al gigantismo si el trastorno ocurre antes de la pubertad.

La doctora Vance, dice que Kosen sencillamente no puede sostener su esqueleto.

Dado que el tumor en la pituitaria de Kosen se había propagado a áreas de su cerebro en las cuales no se podía realizar una cirugía tradicional, el neurocirujano de la UVA Jason Sheehan efectuó una radiocirugía con rayos gama en agosto de 2010.

Este procedimiento no invasivo dirige haces de radiación concentrada guiados por imagen de resonancia magnética a un punto específico en el cuerpo del paciente, el tumor en el caso de Kosen.

Según el informe de la UVA, hace tres meses los médicos de Kosen en Turquía dijeron a Sheehan y Vance que su paciente había dejado de crecer.

“El tratamiento que proporcionamos en la Universidad de Virginia ha detenido la producción excesiva de la hormona del crecimiento y ha parado el crecimiento del tumor mismo“, señaló Sheehan, quien junto con su colega apunta que la terapia puede haber salvado la vida del paciente.

¿Que piensas?

Fuente: Terra

Brasil: El tumor de #Lula se redujo un 75 por ciento con la quimioterapia

Sao Paulo, 12 dic (EFE).- El tumor canceroso que tiene el expresidente brasileño Luiz Inácio Lula da Silva en la laringe se ha reducido un 75 por ciento con las dos primeras sesiones de quimioterapia, informaron hoy los médicos que lo atienden.

El jefe del equipo médico, Roberto Kalil Filho, dijo en una rueda de prensa que la reducción del tumor ha sido “extraordinaria”, según se comprobó hoy con una batería de exámenes intensiva.

“La endoscopia mostró una reducción visual importante (del tumor)”, agregó.

Lula, de 66 años, fue ingresado hoy en el hospital Sirio Libanés de Sao Paulo para realizar estos exámenes y para someterse a la tercera y última sesión de quimioterapia, que le será realizada mañana.

El expresidente, vestido con pantalón negro y camisa roja, ingresó en el hospital por su propio pie en compañía de dos asesores.

“El tratamiento con la quimioterapia alcanzó todos los objetivos que podíamos esperar”, afirmó por su parte el médico Paulo Hoff en la rueda de prensa.

Después de la quimioterapia, los oncólogos comenzarán el tratamiento con radioterapia, que previsiblemente se extenderá hasta mediados del próximo febrero, según explicó Kalil Filho.

“Seguramente ese es el camino que nos llevará a la cura. La quimio-radioterapia seguirá hasta mediados de febrero y en marzo (Lula) podrá retornar a sus actividades normales”, aseguró el médico.

Otro médico, Rubens de Brito Neto, aseguró que la laringe de Lula está “aparentemente muy saludable, absolutamente normal” y solo muestra una “pequeña bola” visible en los exámenes de imagen.

El exgobernante recibió el pasado 29 de octubre un diagnóstico de cáncer en la laringe y dos días después empezó las sesiones de quimioterapia en este hospital de Sao Paulo, el mismo en el que el año pasado se trató de un cáncer linfático la ahora presidenta brasileña, Dilma Rousseff.

 

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